Ингибиторы PCSK9: новая эра липидоснижающей терапии

[PCSK9 читается как пи-си-эс-кей-найн]

Что такое ингибиторы PCSK9?

Гиперлипидемия (повышенное содержание холестерина) - это хорошо известный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Текущие руководства для врачей подчеркивают необходимость лечения таких пациентов с использованием статинов в дозах, доказавших свою эффективность для снижения риска. Тем не менее, существуют ограничения для пациентов, которые либо не переносят терапию статинами, либо сохраняют гиперхолестеринемию на фоне максимально возможных доз этих лекарственных средств.
В 2003 г. был открыт ген, мутации которого могли приводить как к семейной гиперхолестринемии с ранним возникновением сердечно-сосудистых заболеваний, так и к сниженному содержанию атерогенных липопротеидов. Генетическая программа реализовывалась через уменьшение или увеличение активности пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), печеночного фермента, играющего важную роль в обмене холестерина. Это открытие обусловило высокий интерес к разработке способов воздействия на PCSK9. Были использованы различные подходы к блокированию PCSK9, наиболее эффективным оказалось применение моноклональных антител. В настоящее время разработаны или разрабатываются по меньшей мере шесть моноклональных антител алирокумаб (ранее называемый SAR236553 / REGN727), эволокумаб (ранее называвшийся AMG145), RG7 652, LGT209 (NCT01979601, NCT01859455), 1B20 и бококизумаб (ранее называвшийся RN316 / PF-049 50615).
В 2015 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило два новых лекарственных средства для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией или пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, демонстрирующих высокие уровни ЛПНП, несмотря на соблюдение диеты и назначение максимально возможных доз статинов: эволокумаб (Репата, Repatha) и алирокумаб (Пралуент, Praluent) из класса ингибиторов PCSK9. Под воздействием ингибиторов PCSK9 уровни ЛПНП могут быть снижены на 50-60% ниже, чем при терапии статинами.

Особенности применения ингибиторов PCSK9

Алирокумаб (Пралуент)

Применяется  путем подкожных инъекций и достигает максимальных концентраций  независимо от места введения (живот, руки или бедра). Стабильная концентрация в крови достигается после введения 3 - 4 доз (75 – 150 мг каждая). Интервал между уколами – 2 недели. Максимальное снижение ЛПНП регистрируется в срок от 3 до 15 дней. Легкое или среднее нарушение функции почек или печени не препятствует использованию лекарства и не требует изменения дозы. Данные об использовании алирокумаба у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью отсутствуют.

Эволокумаб (Репата)

Препарат так же вводится в подкожную жировую клетчатку живота, бедра или верхние конечности при помощи одноразового инфузора с картриджем или нескольких последовательных инъекций автоинъектором или одноразовым шприцом. Препарат в дозе 140 мг вводится один раз в две недели, а в дозе 420 мг – один раз в месяц. Время достижения максимальной концентрации составляет от 3 до 4 дней после однократного применения. Максимальное снижение ЛПНП развивается при двухнедельном или одномесячном режиме введения через 14 дней.

Побочные эффекты и противопоказания

Следующие побочные эффекты были зарегистрированы при наблюдении за более чем 7000 пациентов (2476 для алирокумаба и 5416 для эволокумаба). Регистрировались все патологические состояния, достоверно отличающиеся по частоте от группы плацебо. Связь их с приемом препарата или ее отсутствие требуют специальных исследований.

Алирокумаб (Пралуент)
Препарат противопоказан пациентам, у которых возникли серьезные проявления гиперчувствительности, такие как васкулит или аллергические реакции, требующие госпитализации.
Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при применении алирокумаба, являются:

• назофарингит (11,3%),
• реакции на месте инъекции (покраснение кожи, зуд, отек, боль) (7,2%),
• грипп (5,7%),
• инфекция мочевых путей (4,8%),
• диарея (4,7%),
• бронхит (4,3%),
• мышечные боли (4,2%),
• мышечные судороги (3,1%),
• синусит (3%),
• кашель (2,5%),
• суставная и костная боль (2,1 %).

Наиболее частыми побочными эффектами, приводящими к прекращению приема лекарств, были аллергические реакции (0,6%) и повышение печеночных показателей (АЛТ) печени (0,3%).

Эволокумаб (Репата)
Противопоказания к применению эволокумаба сходны с таковыми для алирокумаба. Наиболее частыми побочными эффектами были:

• назофарингит (5,9%),
• инфекция верхних дыхательных путей (3,2%),
• боли в спине (3%),
• тошнота (2,1%).

Следует отметить, что наиболее распространенными побочными явлениями, приводящими к прекращению употребления препарата, были боль в мышцах, тошнота и головокружение. Среди других серьезных нежелательных явлений были сердечные расстройства у 2,4% пациентов, включая сердцебиение (0,6%), стенокардию (0,3%) и желудочковые экстрасистолы (0,3%).
Кроме того, данные исследований, оценивающих эволокумаб и алирокумаб, показали более высокую частоту когнитивных побочных эффектов у пациентов, получавших ингибиторы PCSK9 по сравнению со стандартной терапией. Однако они носили субъективный характер и не подтверждались тестированием. В настоящее время проводится специальное исследование, посвященное этому виду побочных эффектов (EBBINGHAUS).

Клиническое использование ингибиторов PCSK9

Считается, что использование ингибиторов PCSK9 станет особенно полезно при лечении больных с наследственной гиперхолестеринемией и тех, у кого невозможно достигнуть необходимых  величин ЛПНП при использовании максимально приемлемых доз статинов.
Целевые уровни ЛПНП, по мере накопления исследовательских данных, постепенно снижаются. При этом достигать новых рубежей становится довольно сложно в связи с необходимостью назначения для этого максимальных доз липидоснижающих препаратов, что ведет к побочным эффектам. Предполагается, что ингибиторы PCSK9 могут быть использованы в комбинации со статинами, позволяя использовать их в небольших дозах, но при этом достигать целевых значений ЛПНП.

В Руководстве по лечению  холестерина крови AHA/ACC (Guideline on the Management of Blood Cholesterol) 2018 г. применение ингибиторов PCSK9 рекомендуется для вторичной профилактики у тех пациентов, у которых не удалось достичь целевых значений холестерина при применении максимально переносимых доз статинов в сочетании с Эхитимибом.

Существуют потенциальные барьеры, которые могут препятствовать широкому использованию ингибиторов PCSK9.
Например, в настоящее время отсутствуют данные, демонстрирующие уменьшение частоты сердечно-сосудистых заболеваний при их применении (имеются данные только о воздействии на липидный профиль) и понадобится еще некоторое время для получения необходимой информации. Исследования, оценивающие влияние ингибиторов PCSK9 на долгосрочный прогноз сердечно-сосудистой заболеваемости сейчас проводятся (FOURIER, ODYSSEY)

По материалам WJC с дополнениями

Наш комментарий
Эта статья будет еще неоднократно редактироваться, поскольку история применения ингибиторов PCSK9 только начинается.